《科创板日报》9月26日讯（记者 徐红）近日，《人民日报》一篇题为《120万一针，癌细胞清零？癌症患者的“救命稻草”为何遥不可及？》的报道，再次将CAR-T细胞疗法推至公众视野的焦点。
CAR-T疗法，全称为“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法”。通俗来讲，这种疗法是科学家从患者体内提取T细胞（一种关键的免疫细胞），再通过基因工程技术，为其装配可识别癌细胞的“导航系统”——即CAR（嵌合抗原受体）。这些经过改造的“超级免疫细胞”——CAR-T细胞，在体外扩增后又回输至患者体内，就能够定向清除癌细胞。
CAR-T疗法之所以备受瞩目，很大程度上是因为它在治疗某些血液肿瘤方面展现出了惊人的效果。早在2010年，被誉为“CAR-T细胞疗法之父”的Carl June教授率先将这一技术推进至人体临床试验，并成功治愈了多位白血病患者。
然而，CAR-T疗法也是一种特殊的高度个体化的治疗，它的生产工艺复杂、成本极其高昂，一针定价往往超过百万元，这成为限制其广泛应用的主要障碍。因此，如何让这样的医学突破成为更多患者触手可及的希望，正是当前产业与科研界努力的方向。
▌从“个性化”到“通用化”
截至目前，全球已有超过10款的CAR-T产品获批上市，但这些产品均属于自体CAR-T。也就是说，这些产品的制备需要从患者体内提取T细胞，每一批次的生产都源自单个患者且仅能用于该患者，因此是一种“个人定制”式的医疗产品。
“自体CAR-T的制备复杂且周期长，通常需要2至4周，对于病情迅速恶化的患者，数周的等待时间是致命的。加上价格非常昂贵，因此在美国，仅有约20%符合条件的患者能实际接受治疗，在中国这一比例甚至低于2%。”博生吉医药创始人、董事长兼CEO杨林教授告诉《科创板日报》记者。
因此，CAR-T产品若要显著降低成本、扩大其应用范围，就必须简化生产流程并开发能够大规模、标准化应用的通用产品。这率先催生了通用CAR-T（Universal CAR-T, UCAR-T），也就是异体CAR-T（allogeneic CAR-T）的研发。
异体通用型CAR-T的核心思路是利用健康供者的T细胞进行基因编辑和改造，然后制备成“现货型”（off-the-shelf）产品。对比自体CAR-T，它能降低生产成本，也能缩短患者的等待时间，单批次还可以供更多患者治疗。
除此之外，体内CAR-T（in vivo CAR-T）作为一种更具颠覆性的“通用化”方案，也正受到产业界的高度关注。2025年以来，该领域的热度不断攀升，吸引了多家跨国药企巨头砸重金布局。阿斯利康、艾伯维、吉利德在短短半年内，掷下总额超过30亿美元的重金，通过收购相关企业强势切入赛道。
图|跨国药企在体内CAR-T领域的主要投资与合作事件（截至2025年9月）
体内CAR-T疗法的核心原理在于，通过静脉注射靶向递送系统（如病毒载体或LNP），将编码CAR的遗传物质（DNA或mRNA）直接递送至患者体内的特定免疫细胞（主要是T细胞）中。这些载体扮演“微型工厂”的角色，能够在患者体内直接将T细胞改装成CAR-T细胞。
“体内CAR-T直接在患者体内生成CAR-T细胞，彻底规避了传统CAR-T疗法中繁琐且耗时的体外制备环节，如T细胞的采集、分离、体外改造、扩增及回输等。由于剔除了昂贵的体外制造和冷链物流环节，生产成本得以大幅降低。”杨林告诉记者。
除了“制备场所”不同，体内CAR-T疗法在“给药方式”上也与传统CAR-T有显著差异。治疗时，它无需进行传统疗法中回输前的化疗预处理（即淋巴清除），从而避免了清淋预处理可能引起的血液学毒性。患者无需住院，医护人员只需将冻存的载体药物解冻后，像输注普通注射液一样通过静脉输注给患者，这极大地简化了临床操作流程。
“因此，我们所说的体内CAR-T疗法具备通用性，主要体现在两个方面：一是在生产环节，相较传统自体CAR-T需要为每位患者单独定制细胞产品，体内CAR-T的递送载体（如LNP或病毒颗粒）可以在工厂中实现标准化、规模化生产。二是在使用方式上，它能够像常规药品一样进行分发，随时取用，更接近于传统药物的‘即用型’标准化治疗。”杨林总结道。
从生产流程到临床应用，体内CAR-T技术致力于突破传统CAR-T疗法的诸多瓶颈。从根源上彻底解决患者可及性的难题，真正实现了将CAR-T细胞疗法药品化。杨林告诉记者，跨国巨头之所以积极布局，正是因为他们意识到，体内CAR-T有可能重塑细胞治疗的现有格局。也正是因为看到这一前景，博生吉早在2022年就开始布局这一赛道，并取得了积极的进展。
▌热度迅速攀升背后
“非常意外。虽然整个细胞基因治疗领域一直将体内CAR-T视为技术演进的终极目标，但我们都没有预料到，临床突破会来得如此迅速。”在谈及近期的体内CAR-T热潮时，优替济生联合创始人赵阳兵博士忍不住这样感叹道。
作为国际知名的T细胞工程与癌症免疫治疗专家，赵阳兵在细胞免疫疗法开发方面经验丰富，曾深度参与全球首款及第二款CAR-T疗法——Kymriah与Yescarta的研发及商业化工作。
赵阳兵告诉《科创板日报》记者，早在2006年，他就关注到有科学研究提出可利用慢病毒在体内进行基因转导。不过，该研究主要针对树突状细胞，而非现在体内CAR-T技术广泛靶向的T细胞，加之当时慢病毒在体内稳定性差，转导效率不高，技术可行性较低，因此并未引起广泛关注。
首次转机出现在2018年前后，体内CAR-T迎来了第一波的发展热潮。成立于2018年的SANA Biotech便是该领域最早的参与者之一，其在2021年完成了高达6.756亿美元的IPO融资，成为当时临床前生物技术公司有史以来规模最大的IPO之一，引发行业瞩目。
然而，这家明星公司在2023年调整了研发重点，放弃了体内CAR-T项目的开发，转而聚焦于异体通用型CAR-T技术。在赵阳兵看来，这一战略转变恰恰从侧面反映出体内CAR-T技术难度极大、挑战重重。
但从去年开始，风口再度吹向这个领域。他认为，一个很重要的原因是体内CAR-T的技术成熟度正在持续提升，尤其在今年还迎来了一系列重要的临床进展。
特别值得一提的是，其中有多项研究均始于中国。2025年1月，EsoBiotec与国内血液瘤专家梅恒合作，在武汉启动了ESO-T01的IIT临床实验（研究者发起的临床研究），这也是全球首个进入临床的体内CAR-T候选药物。
随后在7月，《柳叶刀》发表了该研究的首批数据：4例多发性骨髓瘤患者接受治疗后，实现了100%总体有效率，其中2例达到严格意义的完全缓解，结果令人鼓舞。
同年9月，中国科学技术大学附属第一医院教授陈竹、德国埃尔朗根-纽伦堡大学教授Georg Schett与深圳虹信生物创始人查高峰作为共同通讯作者，在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上也发表了一项重要研究。
该论文显示，研究团队采用体内CD19 CAR-T疗法对5例难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者进行了治疗，成功实现了外周B细胞清除，显著降低了疾病活动度，并且未观察到严重毒副作用。
“这些进展的取得意味着体内CAR-T的安全性和可行性在人体中得到了初步验证，为跨国制药企业（MNC）的战略布局提供了重要依据。”杨林表示。
他同时认为，CAR-T治疗自免疾病获得突破性验证同样也是带火体内CAR-T的关键因素之一。2023年末，德国研究团队在ASH年会上报道了使用CD19 CAR-T成功治疗15名自身免疫性疾病（如系统红斑狼疮）患者的案例，所有患者均产生持续应答并完全停止使用免疫抑制药物。
“这一研究证明了CAR-T疗法在自免领域的巨大潜力，而体内CAR-T有潜在的低成本优势，因此被视为攻克百亿级自免市场的关键。”他说。
▌谁主沉浮
尽管仍处于发展早期，未来确定性尚显不足，但体内CAR-T已成为兵家必争之地。统计显示，截至目前，全球有超过20款的体内CAR-T管线处于临床前或临床早期阶段。并且在当前涌入这一赛道的企业中，除了一些新兴玩家，还不乏那些在传统CAR-T领域占据主导地位的头部企业。
这实则折射出当前萦绕在很多人心中的一个疑问——如果体内CAR-T能够成功落地，那么传统的自体CAR-T乃至异体通用型CAR-T，是否会因此逐渐退出历史舞台？
赵阳兵告诉记者，当前体内CAR-T的热度并不亚于当年异体通用型CAR-T的盛况，而这一现象的背后，与异体通用型CAR-T近年来技术突破始终有限密切相关。
“异体CAR-T曾经同样被寄予厚望，但现在看来，这一条路并不好走，尤其是有效性没有达到预期，临床数据显示其疗效不及自体CAR-T，但副作用发生比例和严重程度却要高很多。”
“另外，为了降低排斥反应，接受异体CAR-T治疗的患者往往需要接受更高强度的清淋预处理，这也增加了治疗的整体负担和风险。“赵阳兵表示，由于异体CAR-T在血液肿瘤领域进展受限，现在部分企业已尝试转向自身免疫疾病等新适应症领域，但其长期潜力仍需谨慎观察。
可以说，正是由于异体CAR-T的屡攻不破，业内才开始将更多目光投向体内CAR-T。对体内CAR-T的热捧，既是当前行业对现有CAR-T疗法瓶颈的深刻共识，也是对下一代技术解决方案的迫切期待。
但这并不意味体内CAR-T就能轻易胜出。在杨林看来，体内CAR-T的发展仍面临不少严峻挑战。首先要解决的就是递送精准性与效率的问题，“如何确保载体能高效、特异性地靶向目标细胞（如T细胞或者NK细胞），避免在非靶组织（如肝脏、造血干细胞等）中脱靶是最大挑战。脱靶递送可能会导致肝毒性或其它潜在临床风险”。
与此同时，目前体内CAR-T有病毒载体（如慢病毒）与非病毒载体（如LNP）这两条主流技术路线在并行发展，但两条路线有不同的难点需要攻克。
杨林表示，病毒载体虽可实现基因的长期表达，但存在插入突变（致癌风险）和引发免疫中和、补体激活的潜在风险；LNP-mRNA路线虽无整合风险，但表达瞬时，可能需要多次给药，反复刺激就有可能引发免疫原性反应，导致载体被快速清除。此外，mRNA的瞬时表达特性如何满足需要长期持续疗效的疾病（如肿瘤）的需求，也是一大难题。
最重要的是，体内CAR-T疗法刚刚起步，仍缺乏大规模临床数据和长期安全性随访证据，其最终疗效和长期安全性还有待确证。
这也意味着，在未来很长一段时间内，体内CAR-T与传统CAR-T很可能不是“谁取代谁”，而是会形成一种互补共存的生态。
“体内CAR-T无疑代表了细胞治疗向‘药品化’演进的大趋势，一旦大规模临床验证获得成功，前景必然广阔。但传统CAR-T因其确定的疗效和成熟性，仍将长期占有一席之地，满足少量特殊患者的需求。”杨林说。
虽然坚定看好体内CAR-T的长期发展，赵阳兵亦认同其最终能否成为安全有效的成熟产品，还需要更多临床数据的积累和关键技术环节的优化，“而且这一过程甚至有可能比大家预期的更为漫长”。
两条技术路线，谁将率先撞线？对此，他认为，病毒载体的挑战是剂量与疗效/毒副作用的关系非常复杂，导致其生产的毒副作用很难把控。反观LNP递送路线，量效关系明确，因此预计会更容易开发成为成熟药物，未来有望率先在自免疾病领域取得突破。
体内CAR-T疗法的兴起，是“内外因”共同推动的结果。一方面得益于递送技术等关键环节的突破，另一方面是传统自体CAR-T流程繁琐、价格高昂，而异体CAR-T又面临疗效和安全挑战，为其发展创造了客观需求空间。
在资本加持与企业密集布局的双重推动下，体内CAR-T的研发势必将进入加速道。然而，药物研发充满着各种变数，体内CAR-T最终能否摘得细胞基因治疗的“皇冠”，仍需时间检验。这场围绕技术路线、成药性与商业化的长跑，才刚刚拉开序幕。